L'imagerie Cérébrale de la Protéine Tau par TEP et les Biomarqueurs Moléculaires Sanguins de Tauopathie

Possibilité de financement

Application de l’imagerie cérébrale de la protéine tau par TEP et les biomarqueurs moléculaires sanguins de tauopathie chez les membres et les vétérans des Forces armées canadiennes ayant été exposés à des souffles d’explosion et à des armes lourdes dans le cadre de leur travail 

Échéancier et budget prévus

Contexte

Cette possibilité de financement comprend une étude de cohorte prospective utilisant la tomographie par émission de positons (TEP) pour évaluer la santé cérébrale et le risque de neurodégénérescence liée à la protéine tau chez les militaires et les vétérans qui subissent une exposition professionnelle à des souffles d’explosion.

Les membres des Forces armées canadiennes (FAC), qui sont régulièrement exposés à des souffles d’explosion de faible intensité et répétés résultant d’une ouverture de brèche à l’explosif et d’armes lourdes pendant l’entraînement et les opérations sont exposés à un risque accru de dommages neurologiques cumulatifs. Cette exposition accroît leur vulnérabilité aux troubles neurodégénératifs à long terme, notamment les tauopathies progressives, qui sont marquées par l’accumulation de filaments agrégés de la protéine tau associée aux microtubules dans le cerveau. Parmi celles-ci, l’encéphalopathie traumatique chronique (ETC) est particulièrement associée à des effets répétés sur la tête. Traditionnellement, l’autopsie confirmée par l’identification de modèles distincts de protéines tau phosphorylées autour des vaisseaux cérébraux, de l’ETC et des troubles connexes se manifeste sous forme de troubles cognitifs, comportementaux et psychiatriques importants.

Cette recherche vise à améliorer notre compréhension et nos capacités de diagnostic de ces conditions en employant des radiotraceurs tau de première génération et des radiotraceurs innovants de deuxième génération pour la TEP. Plus précisément, les radiotraceurs utiliseront le flortaucipir [¹⁸F] (également connu sous le nom [¹⁸F] AV-1451) aux côtés du nouveau traceur 4R-tau [¹⁸F] OXD-2115, premier de sa catégorie, qui a été optimisé pour l’imagerie des tauopathies non liées à l’Alzheimer. Ceux-ci cibleront et visualiseront les dépôts tau dans le cerveau actif. Cette imagerie doit être complétée par l’analyse d’échantillons de sang périphérique pour des biomarqueurs de tauopathie, y compris plusieurs isoformes de protéines tau hyperphosphorylées (telles que P-Tau-181, P-Tau-217, P-Tau-231, tau spécifiquement cérébral), à l’aide de tests immunologiques ultrasensibles. Cette approche globale permet d’évaluer simultanément des signatures moléculaires dans le cerveau et le sang, offrant ainsi une vue intégrée des processus neurodégénératifs qui touchent les militaires et les vétérans à risque.

Le principal objectif de cette initiative est d’améliorer les méthodes de détection précoce, de diagnostic différentiel et de surveillance de la progression de la maladie chez les membres et les vétérans des FAC ayant été exposés à des souffles d’explosion. En intégrant des technologies d’imagerie cérébrale in vivo de pointe à l’analyse de biomarqueurs moléculaires, ce projet vise à renforcer les stratégies de détection et d’intervention précoces, ce qui améliorera considérablement la prise en charge de la neurodégénérescence des tauopathies. Ces progrès auront une incidence durable sur les résultats à long terme en matière de santé, l’efficacité opérationnelle et la longévité et le bien-être du personnel militaire.

Objectifs de Recherche

Cette possibilité de financement vise à obtenir des soumissions pour mener une étude de cohorte prospective qui fournira les éléments suivants :

1. Imagerie diagnostique améliorée
   • Évaluer l’efficacité des radiotraceurs par TEP ([¹⁸F] flortaucipir et [¹⁸F] OXD-2115) à affinité élevée de première génération et de deuxième génération avancée dans la détection de dépôts de protéines tau dans le cerveau des membres et des vétérans des FAC ayant été exposés à des souffles d’explosion et à des armes lourdes de manière répétitive dans le cadre de leur travail, et dans celui de civils sains n’ayant pas été exposés à des explosions. Cet objectif vise à affiner l’utilisation de ces radiotraceurs pour saisir les premiers signes de tauopathie chez les personnes ayant été exposées à des souffles d’explosion en milieu de travail.
2. Identification et validation des biomarqueurs
   • Identifier et valider les biomarqueurs sanguins périphériques liés à la tauopathie et à la neurodégénérescence, notamment la mesure de multiples isoformes de protéines tau hyperphosphorylées (c.-à-d. P-Tau-181, P-Tau-217, P-tau-231, tau spécifiquement cérébral) à l’aide de tests immunologiques numériques ultrasensibles à une seule molécule. Cette approche facilitera l’élaboration d’un test sanguin qui pourra être utilisé conjointement avec l’imagerie cérébrale pour évaluer les changements neurodégénératifs.
3. Modélisation des données d’imagerie avec la TEP et de biomarqueurs moléculaires
   • Corréler les résultats d’imagerie de TEP avec les niveaux de biomarqueurs sanguins pour créer un profil diagnostique moléculaire complet. Il s’agit d’intégrer les données pour comprendre la relation entre les changements visibles du cerveau et les manifestations périphériques des biomarqueurs, ce qui facilite le diagnostic différentiel et la surveillance de la progression des maladies neurodégénératives.
4. Détection et surveillance précoces
   • Élaborer des protocoles et des méthodes moins invasives pour la détection précoce et la surveillance continue des tauopathies chez le personnel militaire exposé. Il vise à établir un mécanisme de dépistage et de surveillance de routine qui peut être intégré aux systèmes de surveillance de la santé des forces armées.
5. Stratégies d’intervention
   • Évaluer l’utilité et la faisabilité potentielles d’interventions précoces fondées sur les données diagnostiques recueillies par imagerie et les biomarqueurs sanguins. Il s’agit notamment de l’évaluation des approches thérapeutiques et des modifications du mode de vie pour ralentir la progression de la neurodégénérescence et améliorer la qualité de vie des personnes touchées.
6. Recommandations pour la politique de santé et les pratiques militaires
   • Éclairer et éventuellement réformer les politiques de santé et les pratiques militaires en fonction des résultats, en vue d’améliorer les mesures de protection, d’ajuster les protocoles de formation et de mettre sur pied des services de soutien et de réadaptation ciblés pour le personnel à risque ou présentant déjà des signes de déficiences neurodégénératives.

Cette étude approfondie vise à tirer parti des technologies avancées d’imagerie médicale in vivo et biomoléculaires pour répondre aux problèmes urgents de santé du cerveau liés au risque de maladies neurodégénératives chez le personnel militaire, et en fin de compte, améliorer la disponibilité opérationnelle et prolonger la carrière de ceux qui servent dans les FAC.

Jalons/Phases de progrès/Résultats souhaités

Le projet devrait comporter trois phases principales (voir le tableau ci-dessous).

Étape préparatoire

1. Élaboration de protocoles d’étude, y compris la préparation et la soumission de protocoles d’éthique en matière d’étude sur des sujets humains aux comités d’éthique de la recherche des établissements participants aux fins d’approbation.
2. Budgétisation et achat de matériel et d’équipement de recherche.
3. Recrutement et formation du personnel, y compris les cliniciens, les coordonnateurs de recherche, les étudiants de cycles supérieurs, les techniciens, etc.
4. La collecte de données pilotes, conformément au protocole établi pour un échantillon de participants admissibles, y compris les évaluations cliniques, les analyses radiologiques et les prélèvements de sang.

Étape de l’application

1. Recrutement et sélection actifs de militaires, de vétérans et de bénévoles civils pour la participation et l’examen.
2. Collecte de données de test clinique, imagerie diagnostique améliorée avec radiotraceurs de la TEP de tau et prélèvements sanguins correspondants pour la mesure des isoformes de tau périphériques.
3. Test de la qualité des données et de la conformité à l’étude lors des principales étapes du recrutement (10 %, 50 % et 75 % des données recueillies).

Étape de l’évaluation

1. Analyse des différences de groupe dans l’imagerie par TEP de tau et les biomarqueurs moléculaires.
2. Modélisation prédictive de l’imagerie par TEP de tau et des données de biomarqueurs moléculaires.
3. Rapport final avec recommandations pour la politique de santé et les pratiques militaires.

Résultats souhaités

• Un protocole éthique couvrant la collecte des données pour l’étude doit être préparé à des fins d’approbation par le promoteur de RDDC et pour une présentation au comité d’éthique de la recherche de l’établissement du récipiendaire de la subvention, ainsi qu’au comité d’éthique en matière d’étude sur des sujets humains de RDDC. 
• Données de faisabilité appuyant l’utilisation de l’imagerie par TEP de tau comme intervention in vivo pour la détection et la surveillance précoces de la tauopathie ou de l’ETC chez les militaires, sous la forme de rapports sommaires.
• Évaluations cliniques et neurocomportementales complètes, neuro-imagerie par TEP de tau et données de biomarqueurs sanguins évaluant le risque de neurodégénérescence et de tauopathie.
• Rapports, sous la forme de publications scientifiques externes approuvées par des pairs, appuyant les objectifs de recherche susmentionnés sur les populations militaires d’intérêt pertinentes.
• La langue de travail est l’anglais.

Applicant qualifications and requirements for selection

• Les propositions doivent être dirigées par un chercheur principal titulaire d’un doctorat en neuroscience ou en neuro-imagerie multimodale, avec une expertise de recherche démontrée sur les lésions cérébrales répétitives ou les maladies neurodégénératives, particulièrement en ce qui a trait à la santé cérébrale des militaires.
• Il doit avoir un accès institutionnel sur place à un scanner TEP de qualité recherche et une capacité de génération interne de [¹⁸F] flortaucipir et de [¹⁸F] OXD-2115 radiopharmaceutiques de TEP de tau destinés à la recherche sur l’être humain.
• Il doit avoir publié des articles sur la neuro-imagerie des troubles du cerveau et de la santé mentale et sur les lésions cérébrales commotionnelles et sous-commotionnelles, en accordant la priorité à l’imagerie de la tauopathie par TEP in vivo, relativement à la santé cérébrale des militaires.
• Au moins un des éléments suivants doit être soumis : publications, subventions de recherche, bourses ou projets, comme preuve de la réalisation de recherches en santé mentale dans les FAC.
• Le candidat doit avoir une expertise en conception expérimentale, démontrée par des publications évaluées par des pairs.
• Il doit avoir la capacité de recueillir et de mettre en banque des échantillons de sang périphérique pour des évaluations de biomarqueurs de fluides, et être à une distance raisonnable du Centre de recherches de RDDC à Toronto, en raison de la nécessité d’échanger fréquemment et en temps opportun des échantillons biologiques et d’autres ressources de recherche.

Date limite pour présenter une demande

Veuillez télécharger et soumettre le formulaire de demande de fonds de recherche.

Demandes de renseignements

Les questions concernant cette possibilité de financement peuvent être envoyées au bureau de la recherche d’ACC.