À la suite de l’attaque sur York, la stratégie américaine a exigé un débarquement amphibie immédiat à l’embouchure de la rivière Niagara pour s’emparer de Fort George et de Fort Erie, détruire les unités de défense et prendre possession de la péninsule. Pour cette tâche, les Américains disposaient de seize navires de guerre et de 7 000 hommes. Les Britanniques avaient 1 800 membres réguliers dispersés le long de la frontière du Niagara; la plupart des membres de la milice étaient retournés sur leur ferme. Les Américains ont attaqué le 27 mai 1813.
Une scène de carnage singulière s’en est suivie : deux rangées d’hommes se font face à une distance d’au plus dix verges et tirent à bout portant sur leurs adversaires pendant quinze minutes. Du côté des Britanniques, tous les officiers supérieurs et la plupart des officiers subalternes sont blessés. Dans un rapport de force de quatre contre un en faveur des Américains, les Britanniques ont été forcés de se replier et de laisser plus d’une centaine de corps empilés sur la rive.
Pendant la guerre de 1812, le fort George sert de quartier général à la division centrale de l'Armée britannique qui réunit des soldats de l'Armée régulière, des miliciens locaux, des guerriers autochtones et le Corps d’hommes de couleur du capitaine Runchey. Le major-général sir Isaac Brock, "le sauveur du Haut-Canada", sert au fort jusqu'à sa mort à la bataille des hauteurs de Queenston, en octobre 1812. Brock et son aide de camp John Macdonell sont d'abord enterrés dans le fort. En mai 1813, le fort George est détruit par l'artillerie américaine et capturé pendant la bataille du fort George. Les forces américaines s'en servent comme base pour aller envahir le reste du Haut-Canada, mais elles sont repoussées lors des batailles de Stoney Creek et de Beaver Dam. Après sept mois d'occupation américaine, les Britanniques reprennent le fort qu'ils conservent pendant tout le reste du conflit. Après la guerre, le fort est en partie reconstruit et, en 1820, il tombe en ruine. Il est finalement abandonné en faveur d'une installation plus stratégique, le fort Mississauga et d'une autre, mieux protégée, les casernes de Butler.
